关于Alport综合征妊娠和治疗问题

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· 2022-07-12

Alport综合征是一种遗传性肾脏疾病，以进行性肾衰竭，听力障碍和眼球病变为特征，由COL4A3，COL4A4或COL4A5的基因突变所致。

1924年，南非医师Arthur Cecil Alport回顾了他的一个14岁男孩的家族史；他发现该家庭三代人中的几乎所有儿童都有血尿，肾炎和耳聋。他重新回顾了曾报道的家族性家族性肾炎，于1927年发表了“遗传性家族性先天性出血性肾炎”的研究，描述：（i）四代受影响的成员是同一名聋哑女性的后代；（ii）耳聋是一个明显的特征；（iii）受影响的男性成员发展为肾炎和耳聋并在成年之前死亡。1990年（Science）研究证明 Col4A5突变引起X性染色体连锁Alport综合征，1994年（Nature Genetics）发现Col4A3或Col4A4突变引起常染色体隐性Alport综合征。

持续的镜下血尿是Alport综合征的最早征象。大多数X连锁Alport综合的男性在二十几岁时出现进行性肾功能下降，一半的男性在25岁时达到尿毒症，在42 岁时尿毒症的患病率为90％，在60岁时达到100％；具有杂合性COL4A5突变的女性病情较轻，但也有可能发展为慢性肾脏病甚至尿毒症。常染色体COL4A3或COL4A4突变的患者不具有性别差异，临床变异性大，取决于是纯合子还是杂合子的突变。

尽管很早就发现Alport综合征，但尚未建立有效治疗方法。Alport综合征的主要治疗目标是延迟对肾脏替代疗法的需求。通过阻断肾素-血管紧张素系统来治疗高血压和蛋白尿是当前的标准治疗方案。靶向疗法是目前进行的试验的重点；研究人员还在继续寻找新的药物或基因治疗方法。

患有Alport综合征的患者的所有一级亲属都应接受尿液筛查，并接受有关基因检测的指导。

近年来随着基因检测技术的发展和推广，越来越多的COL4A3或COL4A4基因突变所致的常染色体隐性遗传（ARAS）和常染色体显性遗传Alport综合征（ADAS）患者被发现。其中，ARAS患者的家族史往往不典型（具有单等位基因变异的家族携带者通常无症状或仅表现出镜下血尿），临床上亦被漏诊和误诊，但同时其预后较差，需早期诊断及干预，故该类患者越来越得到大家的关注。

北京大学第一医院肾内科张宏、周绪杰课题组，近期发表了2项关于ARAS的文章，主要探讨了ARAS患者的妊娠问题及新治疗方案，论文的第一作者均为在读研究生宋卓燃。

【妊娠】

确诊了Alport综合征，是不是不能生育了？

已发表的AS患者妊娠相关文献发现，妊娠结局与妊娠前的肾功能、血压基线水平有关，已经有肾功能下降或高血压的人更容易出现肾功能恶化、先兆子痫、早产和胎儿窘迫等并发症。而孕前肾功能正常、血压正常者则并发症较少。此外，由于AS具有很大的遗传和表型异质性，亦可通过其遗传方式窥测其妊娠结局。XLAS是最常见的遗传方式，XLAS男性患者临床表现典型且预后较差。但对于XLAS女性患者，临床表现和预后相对较好，若在妊娠前血压及肾功能正常，则妊娠结局较乐观。大多数ADAS患者临床表现较轻，基础肾功能和血压较好，其妊娠结局亦较乐观。关于ARAS妊娠的报道目前较少，其特殊之处在于，这类患者由于家族史不典型，往往先妊娠而后在产检中发现血尿蛋白尿进而诊断ARAS。但这类患者的隐匿家族史并不代表其病情较轻，相反，其进展至ESRD的中位年龄为22.5岁。

本文报告了一例因妊娠而确诊复合杂合突变的ARAS患者，尽管该患者在妊娠中晚期出现了子痫前期、肾病综合征及肾功能下降，但在肾内科和妇产科的保驾护航下，该孕妇顺利生产一健康男婴。产后及时予RAAS抑制剂，该患者的尿蛋白及肾功能在产后1个月恢复到怀孕前的基线水平。

文章强调妊娠是诊断肾脏病的重要时机，对于夫妻双方均有血尿家族史的患者，建议进行基因检测，首先筛查COL4A3/4突变可能是ARAS分子诊断的有效策略。此外，AS患者出现孕期并发症的概率较健康人增加，且孕期易出现尿蛋白的直线上升。对于有生育需求的AS患者，应在怀孕前进行基因检测，确定突变位点及遗传方式，并进行全面的体格检查、风险评估及遗传咨询。一旦进入孕期，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）因会增加胎儿畸形和胎儿死亡的风险故不被推荐使用，因药物选择受限故需进行更加严密的随访和管理。在优化管理和定期监测下，AS患者的尿蛋白和肾功能有可能在孕后恢复至孕前基线水平。

【治疗】

目前尚无针对Alport综合征的“特效药”，治疗重点在于减少尿蛋白和延缓肾功能的进展。RAAS抑制剂目前被指南推荐为治疗Alport综合征的一线用药。除RAAS抑制剂外，一些新药正在开展临床试验，最新的研究结果表明这些药物或许能够起到减少尿蛋白、延缓肾功能进展的作用。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，通过抑制SGLT2，减少滤过葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖的肾阈值，从而增加尿糖排泄以达到降低血糖的目的，最初被用于治疗糖尿病。而后越来越多的研究表明其对非糖尿病患者亦具有肾脏保护作用，其肾脏保护机制包括但不局限于近端肾小管钠重吸收的抑制导致致密斑处钠浓度增加，从而刺激管球反馈并使入球小动脉收缩，进而改善肾小球血流动力学，减少肾小球高滤过。另由研究表明其可抑制纤维化介导因子如NF-κB、IL-6、MCP-1和mTORC1从而减少纤维化。DAPA-CKD研究表明，SGLT2抑制剂对CKD患者具有减少尿蛋白和改善肾脏结局的作用。

本文针对高危的常染色体隐性遗传的3例Alport综合征患者开展了小剂量SGLT2i治疗，初步研究结果表明，SGLT2抑制剂在成人ARAS患者中具有较好的有效性及安全性。在充分RAAS抑制剂治疗基础上加用SGLT2抑制剂并随访4-6个月后，所有患者的蛋白尿呈下降趋势，24小时蛋白尿定量分别下降0.17 g/24h（8.9%）、0.61 g/24h（39.9%）、0.69（52.3%）g/24h。尿白蛋白-肌酐比值分别下降了 374.92 mg/g（26.9%）、561.03 mg/g（44.0%）、234.33（68.7%）mg/g。3例患者肌酐、eGFR在随访期间相对稳定，血清白蛋白呈现逐渐上升趋势。没有患者出于安全考虑停用达格列净，亦没有观察到临床不良反应。该初步观察结果证明在RAAS抑制剂基础上加用 SGLT2i 可进一步显著降低AS患者的尿蛋白。