NAR丨方海发布免疫疾病遗传靶点数据库“优先指数”，助力计算转化医学研究-技术圈

2021年11月9日，上海交通大学医学院附属瑞金医院 / 国家转化医学中心（上海）方海研究员在Nucleic Acids Research发表题为 Priority index: database of genetic targets in immune-mediated disease研究论文【1】，借助该杂志年度数据库专刊，正式对外发布遗传靶点数据库“优先指数”，基本涵盖所有免疫介导的复杂疾病，助力计算转化医学研究，支持数字化挖掘，无限制地免费使用。

全新的用户网站（上图是智能手机截屏）是基于下一代Perl语言实时Web框架“Mojolicious”所开发，采用移动设备优先的响应式设计方案，方便用户随时随地查询，增强用户使用体验感。数据库同名艺术作品“Priority index”，以发光圆圈象征药丸，红色六边形表征血液，寓意以遗传学为导向的免疫疾病治疗靶点的计算转化研究。

利用组学大数据遗传证据进行治疗靶点发现，其背后依据是基于对过去几十年药物研发成败的总结。历史经验“一而再，再而三”地告诉我们：若药物研发前期具有遗传靶点证据的支持，其后期研发成功率将大体提高两倍。换句话说，前期靶点预测不佳是后期临床研究失败的最主要成因。对免疫介导复杂慢性疾病，遗传位点（变异）绝大多数位于我们基因组的非编码区域，前期如何选择潜在治疗靶点（即蛋白编码靶基因及其参与靶通路）需要研究理念创新，丰富转化医学研究模式。近五年，作者提出“计算转化研究” ，自主研发遗传靶点量化推荐的核心算法（Nature Genetics 2019）【2】，对潜在的治疗遗传靶点进行非监督式的优先排序（详见BioArt报道：Nature Genetics丨方海博士等研发药物治疗靶点优先指数，使以遗传学为导向的GWAS医学转化研究更靠近临床现实）。作者提出了并实践于 “非编码遗传位点 —— 调控基因 —— 靶基因量化推荐全景图 —— 通路交汇干预靶点” 这一顺次逻辑计算分析思路（Lancet Rheumatology 2020）【3】，并已成功地支持第三方用户开展遗传靶点发现的工作，例如，1型糖尿病【4】、阿尔茨海默病【5】、心血管疾病【6】、纤维增生性疾病【7】等。

从数据库专门网站（http://pi.well.ox.ac.uk），用户能便捷地查询疾病、靶基因及其蛋白结构（见上图“Faceted Search”）。查询结果除了靶点量化排序信息及背后遗传证据以外，还提供了可靶向性模式信息（即小分子、抗体及PROTAC），尤其是基于已知蛋白PDB结构的可成药性口袋预测信息（及其3D互动可视化）。网站还支持高级使用，用户可以开展跨疾病比较分析，在瑞金医院国家转化医学中心（上海）还将完善该功能，在“组学大数据 —— 蛋白结构计算预测”大背景下，为我国计算转化医学研究建立最底层的基础设施，在不久的将来实现前期治疗靶点选择的自动化、智能化与平台化。

本团队常年招聘博士后，欢迎有意从事生物信息学或转化医学的人才加盟（详见BioArt人才：瑞金医院国家转化医学中心（上海）生信平台/方海课题组诚聘博士后研究员）。

原文链接：

https://doi.org/10.1093/nar/gkab994

制版人：十一
来源：BIoArt

生物大数据时代，如何做好数据管理和再利用，发IF10+的数据库文章？

参考文献

1. Fang, H. & Knight, J. C. Priority index: database of genetic targets in immune-mediated disease. Nucleic Acids Res. (2021) doi:10.1093/nar/gkab994.

2. Fang, H. et al. A genetics-led approach defines the drug target landscape of 30 immune-related traits. Nat. Genet. 51, 1082–1091 (2019).

3. Fang, H., Chen, L. & Knight, J. C. From genome-wide association studies to rational drug target prioritisation in inflammatory arthritis. Lancet Rheumatol. 2, e50–e62 (2020).

4. Robertson, C. C. et al. Fine-mapping, trans-ancestral and genomic analyses identify causal variants, cells, genes and drug targets for type 1 diabetes. Nat. Genet. 53, (2021).

5. Schwartzentruber, J. et al. Genome-wide meta-analysis, fine-mapping and integrative prioritization implicate new Alzheimer’s disease risk genes. Nat. Genet. 53, 392–402 (2021).

6. Cui, H. et al. The support of genetic evidence for cardiovascular risk induced by antineoplastic drugs. Sci. Adv. 6, (2020).

7. Williams, L. M. et al. Identifying collagen VI as a target of fibrotic diseases regulated by CREBBP/EP300. Proc. Natl. Acad. Sci. 117, 20753–20763 (2020).